ベニコウジに関する有効性／安全性情報

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ベニコウジに関する有効性／安全性情報

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登録日： 2024/04/12

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■はじめに
　日々の暮らしに欠かせない食品に加え、健康食品素材を健康増進を目的として安全・安心に利用するためには、素材の「有効性」や「安全性」、さらに「品質」の確保も重要である。ここでは、健康食品素材として利用されるベニコウジ (紅麹) の有効性や安全性に関する情報を公開する。

■名称
ベニコウジ
[英] Red yeast rice、red rice、red leaven

■ ベニコウジとは
　ベニコウジ (紅麹) は、蒸した白米などのデンプン質原料にベニコウジ菌株 (Monascus属) を植菌して発酵させたもので、酒、味噌、醤油などを作る時に使われる麹の一種である (1-2)。日本では、「豆腐よう」と呼ばれる豆腐の発酵食品にベニコウジが用いられており、沖縄を中心に食されている (3-4)。また、ベニコウジは、古くから赤色の着色料として食品に使用されており、現代は天然着色の食品素材としても利用されている (5-7)。ベニコウジから生成された色素は、食品添加物の着色料として、例えば、ハム、ソーセージ、かまぼこ、肉加工品などに利用されている (8)。最近では、パンや菓子類など、様々な食品に幅広く使用されている (9)。

　ベニコウジは、中国とその近隣諸国で数千年に渡って広く使用されており、1590年の中国医学書に着色料、香味料、保存料、治療薬として登場し、その使用法が詳述されている (PMID:31849687)。中国では、ベニコウジを古くから消化不良、下痢、血液循環停滞、四肢の衰弱等の治療薬としても使用している (PMID:31849687) (PMID:27038957)。

　ベニコウジは、使用する菌株や発酵状況により、様々な色素 (ベニコウジ米独特の色) や薬理活性物質 (モナコリンK等)、その他の機能性物質 (多糖類、γ-アミノ酪酸 (GABA)、エルゴステロール、イソフラボン等) が産生されることから (PMID:31849687) (PMID:26920293) (PMID:15043438) (PMID:15686402) (PMID:12545385)、欧州、アジア諸国において、健康食品 (ダイエタリーサプリメント) の素材としても利用されている。薬理活性物質の1つであるモナコリンKは、脂質異常症治療薬のロバスタチン (10) と化学的に同一であり (11)、肝臓でコレステロールを合成する過程に必要な酵素 (3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase：HMG-CoA レダクターゼ) を阻害する作用をもつことが報告されている (PMID:31849687) (12)。一方、ベニコウジは発酵過程で腎毒性を引き起こす可能性があるシトリニン (citrinin) 等、有害な二次代謝産物を生成することも報告されている (13) (PMID:10477335)。

〇　モナコリンKとは
　ベニコウジから単離されたコレステロール低下作用を有する化学物質 (PMID:500505) 。コレステロール低下薬のロバスタチン (10) と化学的に同一である (11)。

〇　γ-アミノ酪酸 (GABA) とは
　様々な食品に含まれる血圧低下作用等を有する化学物質 (14)。ベニコウジにも含まれる (PMID:12545385)。

〇　シトリニン (15) とは
　一部のベニコウジ菌等が産生するかび毒 (16)。腎障害を引き起こす可能性がある (11)。食品添加物のベニコウジ色素は、シトリニン含有量が0.2 µg/g以下と定められている (8)。

– シトリニンを合成する遺伝子領域
　シトリニンの合成に関わる遺伝子領域として、pksCT、citA-D などが報告されている (PMID:29899939) (PMID:17586673)。

■法規・制度
〇　食薬区分
– ベニコウジ (麹米)
「医薬品的効能効果を標ぼうしない限り医薬品と判断しない成分本質 (原材料) 」に該当 (17)

〇　食品添加物
既存添加物
着色料：ベニコウジ黄色素 (モナスカス黄素/紅麹/紅麹色素/モナスカス/モナスカス色素)
着色料：ベニコウジ色素 (モナスカス色素/紅麹/モナスカス)

〇　シトリニン (カビ毒) の基準値
・日本：食品添加物ベニコウジ色素：0.2μg/g 以下 (8)。
・EU：ベニコウジ (Monascus purpureus) で発酵させたコメ由来サプリメント：最大許容量100μg/kg (18)。

■機能性成分や有害物質の分析結果
・市販のベニコウジ12製品 (アメリカ) について測定したところ、4製品からはシトリニン (カビ毒) が検出されたという報告がある (PMID:20975018)。
・市販のベニコウジ製品中のモナコリンK、シトリニンをHPLC-MS/MSで分析した報告がある (PMID:20975018)。
・市販のベニコウジ製品中のモナコリンKをHPLC-DAD-QTOF-MSで分析した報告がある (PMID:28641460)。
・発芽玄米を発酵基質とし、用いるMonascus株と発酵条件を最適化すると、20 mg/100 g以上のGABAを含有するベニコウジが得られることが報告されている (19)。

■ベニコウジの製造方法
ベニコウジは、用途が健康食品素材か食品添加物の着色料かによって製造方法 (培養方法) が異なる。Monascus属は毒性物質であるシトリニンを合成することが知られているため、健康食品素材にはシトリニンの合成量が少ない、または合成能を持たないものが選択され、利用されている (20)。

〇　健康食品素材
固体培養法では、蒸米にMonascus pilosusまたはその亜種などを植菌し培養 (発酵) した後、加熱殺菌培養物の乾燥破砕物が健康食品素材として利用されている (21-27)。

〇　着色料
　- 赤橙～暗赤色のベニコウジ色素 (モナスカス色素)：
　ベニコウジ菌 (食品添加物公定書においては、ベニコウジカビ属糸状菌 (Monascus pilosus及びMonascus purpureusに限る。)) の培養液からエタノール抽出等により得られるアンカフラビン類及びモナスコルブリン類を主成分とする色素が、着色料として利用されている。
　- 黄色のベニコウジ黄色素 (モナスカス黄色素)：
　ベニコウジ菌 (食品添加物公定書においては、ベニコウジカビ属糸状菌 (Monascus pilosus及びMonascus purpureus に限る。)) の培養液からエタノール抽出等により得られるキサントモナシン類を主成分とする色素が、着色料として利用されている。

■ ベニコウジ含有サプリメントの摂取を控えるべき者
　フランスでは、次のような者において摂取を控えるべきと注意喚起がなされている (28)。

・妊婦、授乳中の女性
・スタチンやフィブラート系薬剤等の脂質異常症治療薬、または、アゾール系抗真菌薬やカルシウム拮抗薬等のスタチン代謝を阻害する薬剤の服用者
・スタチン不耐症患者
・腎不全、筋障害、未治療の甲状腺機能低下症、進行性肝疾患がある者
・グレープフルーツまたはアルコールの大量摂取者
・身体活動量が高い者
・70歳以上の高齢者
・小児を含む未成年者
・OATP1の輸送能に影響するSLCO1B1遺伝子多型保因者

■安全性情報
１）自発報告データベース解析
・米国で2004年から2017年に自発報告されたベニコウジに関する有害事象報告1,459 件のうち28件が死に至る重篤な有害事象であり、重度の肝障害が6件、筋格系および結合組織障害が58件、横紋筋融解症/ミオパチーが48件であった (PMID:29582393)。
・2013年10月までに、フランス食品環境労働衛生安全庁 (ANSES) にベニコウジ含有サプリメント摂取との関連が疑われる有害事象報告25件が報告された｡このうちベニコウジ摂取との関連性について「非常に可能性が高い」または「可能性が高い」と12件判定された (主な有害事象：多くは筋肉痛などの筋障害、肝障害3件) (29)｡

２）被害事例
・23歳男性 (北アイルランド) が、ベニコウジ抽出物 (600 mg/日) とn-3系不飽和脂肪酸(1,000 mg/日) サプリメントを約6ヵ月間摂取していたところ、健康診断で総コレステロール高値を指摘され受診｡高アルファリポタンパク質血症の可能性が疑われ、サプリメント摂取中止によって改善した (PMID:31414129)｡
・悪性貧血のため毎月ビタミンB12注射を受けていた64歳女性 (アメリカ) が、スタチン (脂質異常症治療薬) の代わりにベニコウジサプリメント1,200 mg/日を4週間摂取したところ、倦怠感、腹部膨満感、早期満腹感が出現し、5週間目には暗色尿、淡色便、6週間目には黄疸を呈した。検査所見、服薬および食品摂取歴から摂取したベニコウジサプリメントが関与した薬物性肝機能障害と診断され、摂取中止と加療により改善した (PMID:30910808)。
・39歳男性 (中国) が、血中脂質を低下させるため、自己判断でベニコウジを平均3.95 g/日摂取していたところ、1週間後より性機能不全を呈し、徐々に症状の悪化が見られたが、摂取中止により改善した (PMID:29356231)。
・53歳女性 (オランダ) がベニコウジサプリメントを4ヶ月間摂取したところ、筋肉痛、食物の逆流、食欲不振、疲労、心窩部痛を生じ、摂取中止により改善した (PMID:26810781)。
・60歳男性 (イギリス) が、高コレステロール血症のためにベニコウジを4～6年間摂取し、同時に消化管間質腫瘍のためにイマニチブを3年間服用したところ、末梢性神経障害 (スタチン系薬の副作用) を発症し、ベニコウジの摂取中止により改善した (PMID:23563686)。
・62歳女性 (アメリカ) がモンテルカスト (アレルギー治療薬) とフルオキセチン (うつ病治療薬) を併用し、さらにベニコウジ1,200 mg/日を4ヶ月程度摂取したところ、吐き気、嘔吐、下痢、悪寒、発熱などの症状を10週間呈した後、肝炎と診断され、ベニコウジの摂取中止により改善した (PMID:18838736)。
・シンバスタチン (脂質異常症治療薬) 40 mg/日の使用による筋障害の経験を有する脂質異常症の61歳女性 (アメリカ) が、ベニコウジのハーブ製剤を1,200 mg/日、約3ヶ月間摂取したところ、激しい広範囲の筋痛と血清クレアチンキナーゼの上昇を示した (PMID:16983142)。

３）医薬品等との相互作用
＜ヒト症例＞
・慢性気管支炎の既往歴があり、骨粗鬆症のためコレカルシフェロール服用中の64歳女性 (イタリア) が、高コレステロール血症のためベニコウジ含有サプリメント摂取開始1ヶ月後にテリパラチド (骨粗鬆症治療薬) の服用を開始し、5ヶ月間併用していたところ、腹痛を生じ受診。肝機能マーカー上昇が認められサプリメントの摂取を中止したが改善せず、テリパラチドを中止して数カ月後に改善した。有害事象因果関係評価 (Naranjoアルゴリズム、 Roussel Uclaf Causality Assessment Method：RUCAM) によりテリパラチドとの関連がpossible、テリパラチドとベニコウジ含有サプリメントとの相互作用の評価 (Drug Interaction Probability Scale：DIPS) もpossibleと判定された (PMID:33199399)。
・高コレステロール血症、甲状腺機能低下症、高血圧、パーキンソン病、うつ病のためロスバスタチン (脂質異常症治療薬：CYP3A4、BCRP基質)、レボチロキシン (甲状腺ホルモン製剤)、ペリンドプリル (ACE阻害薬)、インダパミド (降圧剤)、プラミペキソール (パーキンソン病治療薬）、セルトラリン (うつ病治療薬： CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基質) を服用中の70歳女性 (イタリア) が、ベニコウジ200 mgを含むサプリメントを約15日間摂取したところ、急性筋肉痛、筋力低下、四肢の運動性低下を生じ、横紋筋融解症と診断され、薬物相互作用の評価DIPSにて5 (probable) であったことから、セルトラリンとロスバスタチンとベニコウジの相互作用によるものと考えられた。ロスバスタチンとサプリメントの摂取中止、およびセルトラリンをエスシタロプラムへ変更したことにより改善した (PMID:26830519)。

＜動物・試験管内＞
・in vitro試験 (ヒト肝ミクロソーム) において、ロバスタチンを含む市販ベニコウジ製品は、純粋なロバスタチン (脂質異常症治療薬：CYP3A4、BCRP基質) よりもCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、P糖タンパク質活性を阻害した (PMID:23227093)。
・in vitro試験 (Caco-2細胞) において、ベニコウジ抽出物はP糖タンパク質活性を増強、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4活性を阻害し、動物実験 (ラット) において、ベラパミル (カルシウム拮抗薬：CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、P糖タンパク質基質) の代謝を抑制した (PMID:22389767)。

４）毒性試験
・ベニコウジ (菌種不明) メタノール抽出画分から分離した15成分の細胞毒性を検討した結果、モナコリンQ、モナコリンR、α,β-デヒドロジヒドロモナコリンK、デヒドロモナコリンK、モナコリンKの5成分で細胞毒性が認められた (PMID:26920293)。

５）人を対象とした安全性試験
・本態性高血圧者12名 (41－61歳) に、紅麹 (Monascus pilosus、IFO4520) 温水抽出エキス (ベニコウジ9g相当) 含有飲料1本/日を6カ月摂取させたところ、摂取1カ月後、摂取3カ月後、摂取6カ月後に血液検査 (赤血球数、白血球数、血小板数、血色素量、ヘマトクリット値、肝機能マーカー、総コレステロール、トリグリセライドなど）、尿検査 (糖、タンパク) において、紅麹温水抽出エキス摂取による影響は認められなかった (30)。

・Monascus pilosus KP1148 株を用いて固体培養法によって得られた紅麹ベニエット^®3P-D21 (ベニコウジ 500 mg、モナスシンとして 2.0mg) 含有食品を健康な成人41名 (試験群25名、平均47±8歳) に4 週間摂取させたところ、血中の総タンパク、アルブミン、Caの低下を認めたが、試験食に起因した変動ではなかった (31)。

■有効性情報
国内において、俗に「コレステロールを下げる」「血圧を下げる」などと言われているため、これらに関して、確かな有効性情報の有無を調査した。　

メタ分析
・2014年11月までを対象に2つのデータベースで検索できた無作為化比較試験36報 (20試験、検索条件：期間≧4週間) について検討したメタ分析において、ベニコウジの摂取は血中脂質 (総コレステロール (12試験)、LDL-C (12試験)、HDL-C (12試験)、トリグリセライド (12試験)) の改善と関連が認められたが、コレステロールについては試験によるばらつきが大きかった (PMID:25897793)。
・2013年8月までを対象に6つのデータベースで検索できた無作為化プラセボ対照試験13報 (検索条件：期間≧4週間) について検討したメタ分析において、脂質異常症患者におけるベニコウジ摂取は、血中脂質 (総コレステロール (13報)、トリグリセライド (11報)、LDL-C (13報)) 低下との関連が認められたが、総コレステロール、LDL-Cは試験によるばらつきが大きかった。一方、血中脂質 (HDL-C (12報)) との関連は認められなかった (PMID:24897342)。

ランダム化比較試験：日本
・LDLコレステロールが高めの成人67名 (日本) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、ベニコウジ100 mg (モナコリンK 2 mg含有) /日 (21名、平均53.5±9.5歳) またはベニコウジ200 mg (モナコリンK 4 mg含有) /日 (23名、平均52.4±11.8歳) を8週間摂取させたところ、いずれの群も血中脂質 (LDL-C、総コレステロール) の低下が認められ、100 mg群と200 mg群間に差は認められなかった (32)。

ランダム化比較試験：海外
・高コレステロール血症であるが薬物治療を受けていない83名 (試験群42名、アメリカ)を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、ベニコウジ2.4g/日を12週間摂取させたところ、血中脂質 (総コレステロール、LDL-C) の低下が認められた。一方、血中脂質 (トリグリセライド、HDL-C) に影響は認められなかった (PMID:9989685)。